Vitamine C

Een gedegenereerd gen in mensen?

Vitamines zijn stoffen die het lichaam wel nodig heeft, maar niet zelf aanmaakt en dus (dagelijks) geconsumeerd moeten worden. Vitamine C, of ook wel ascorbinezuur geheten, is een essentieel suikerzuur. Positieve effecten zijn o.a.:

• Een ‘goede weerstand’, het wordt gebruikt door het immuunsysteem.
• Het zorgt voor gezonde botten, tanden en bloedvaten.
• Het is een antioxidant en beschermt het lichaam samen met vitamine E tegen vrije radicalen. Vrije radicalen spelen een rol bij verouderingsprocessen.
• Het bevordert de opname van ijzer.

Men ontdekte de rol van vitamine C doordat zeelieden scheurbuik kregen op reis als ze te weinig groente en fruit aten.

Welke soorten produceren zelf Vitamine C?

Nu is het echter zo dat heel veel dieren zelf vitamine C aan maken en dus rijst de vraag waarom dat bij een mens niet het geval is.

Onderstaand overzichtje geeft aan welke dieren wel en niet vitamine C zelf aanmaken. Daarbij kan er verschil zijn tussen of het aangemaakt wordt in de lever of in de nieren. Aanmaak in de lever betekent waarschijnlijk dat grotere hoeveelheden geproduceerd kunnen worden.

~ = bij sommige soorten worden sporen gevonden

Is bij de mens het gen voor Vitamine C-productie uitgeschakeld?

Vitamine C moet gemaakt worden van suiker en daarvoor zijn 4 genen nodig, waarvan de mens alleen de eerste drie heeft.

Het vierde, zogeheten L-gulono-gamma-lactone oxidase gen (GULO) ontbreekt. Er zijn pogingen gedaan om de sporen van dit gen terug te vinden bij de mens en dat schijnt gelukt te zijn.

Een Japans team van onderzoekers vond vijf van de twaalf exons (coderende onderdelen van het eiwit, van 100-160 basenparen elk) van het gen van een rat terug bij de mens. In eerste instantie vond men de sporen van dit gen al terug doordat een stukje DNA van de rat hybridyseerde met dat van de mens. Later vond men het door digitaal te zoeken in een database met de menselijke code.

Conclusies van het onderzoeksteam waren:

“Our findings indicate that the human non-functional gene has accumulated a large number of mutations without selective pressure since it ceased to function during evolution.”

Verder hebben zij vergelijkingen gemaakt tussen de niet-functionerende genen van primaten, cavia’s en mensen. Bij cavia’s, waarvan ze tien exons gevonden hebben, komen ze tot de conclusie:

“A comparison of the remaining human exon sequences with the corresponding sequences of the guinea pig non-functional GULO gene, revealed that the same substitutions from rats to both species occurred at a large number of nucleotide positions.”

Bij de primaten komen ze tot deze conclusie:

"The 164-nucleotide sequence of exon X of the gene was compared among human, chimpansee, orangutan and macaque, and it was found that nucleotide substitutions had occured at random throughout the sequence with a single nucleotide deletion."

Dat er bij de mens slechts 5 en bij de cavia 10 van de 12 exons min of meer intact teruggevonden zijn, laat zien dat het menselijke gen veel verder gedegenereerd is dan dat van de cavia. Het is daarom waarschijnlijk veel langer geleden dysfunctioneel geraakt.

Zou het kunnen dat het gevonden pseudogen toch een andere functie heeft?

Die kans is vrij klein. Een gen is strak geordende informatie. Het begin en einde van de code voor aminozuren is exact aangegeven. Daarvoor en erachter moeten een soort van ‘aanloopstukjes’ zitten. De grens tussen exons (coderende stukjes) en introns (niet-coderende stukjes tussen de exons) is telkens op dezelfde wijze aangegeven. Aan de hand van dit soort informatie is te analyseren of het om een werkend gen gaat of niet. Als dit sooort codes wel aanwezig zijn, maar er zitten fouten in, zoals bijvoorbeeld een stopcodon middenin de informatie voor een aminozuur, dan is daaruit af te leiden dat de informatie beschadigd is geraakt. Men kan daaruit zelfs afleiden of er bijvoorbeeld nog wel een eiwit geproduceerd wordt (maar verminkt), of zelfs helemaal niet meer.

In dit geval vindt er geen productie meer plaats. Het kan onmogelijk een ander eiwit betreffen met een andere (enigzins) vergelijkbare functie.

Update: Er komen steeds meer aanwijzingen dat pseudogenen toch functionaliteit hebben, zij het misschien niet voor directe transcriptie. Wetenschappers...

...have discovered a novel regulatory role for one pseudogene, showing that it stabilizes a similar protein-coding gene on another chromosome.
(Science Blog)

Als dit waar blijkt te zijn voor meerdere 'pseudogenen', waaronder het GULO-gen, dan is de term 'pseudogen' niet langer juist. Het is dan niet langer een disfunctioneel geraakt gen, maar een functioneel stukje genetische informatie dat NIET codeert voor een gen, wel lijkt op een gen, maar een andere functie heeft.

Duiden dezelfde kopieën van foutjes op dezelfde afstamming?

In discussies over evolutie wordt het disfunctionele Vitamine C-gen nog wel eens aangehaald als argument vóór evolutie. Op het forum van credible.nl staat bijvoorbeeld:

"Een vierde bewijs voor de gezamelijke afstamming is ons kapotte gen voor de aanmaak van vitamine C. Mensen, mensapen en cavia’s zijn als enige zoogdieren niet in staat om zelf vitamine C te produceren, maar moeten dit uit hun voeding halen. Blijkbaar vond de schepper-god het niet nodig om mens(-apen) met deze functie uit te rusten. Het eigenaardige is alleen dat we wél over een gen voor deze functie beschikken, maar dat dit stuk is. Nog frappanter is dat het bij mensen en mens-apen op dezelfde manier ‘gebroken’ is en op een andere manier in cavia’s."

Deze persoon begrijpt kennelijk het concept Creatie + Degeneratie nog niet, maar los daarvan is het argument ‘op dezelfde manier gebroken’ interessant om eens te bekijken.

Een vergelijking van de verschillende nucleotides van exon X geeft de volgende aantallen onderlinge verschillen te zien:

Dat de mens en de chimpansee de minste verschillen vertonen, lijkt een sterke aanwijzing voor hun recentere gemeenschappelijke afstamming dan met de andere soorten.

Toch zijn er een paar mogelijke verklaringen voor deze cijfers:

1. in de eerste plaats: als het aan de buitenkant meer op elkaar lijkt, dan moet het in de binnenkant ook meer op elkaar lijken.
2. Er is (uiteraard) een verschil in generatie-snelheid van de verschillende soorten. Cavia’s en ratten planten zich veel sneller voort dan chimpansees. Als soorten oorspronkelijk een exact gelijk gen hadden voor Vitamine C-productie (wat nog maar de vraag is natuurlijk), dan hopen zich meer mutaties op in een soort die zich sneller voortplant in eenzelfde tijdspanne dan in een langzamere soort, simpel omdat er dan meer generaties zijn. Het cavia-gen zal daardoor veel verder af zijn gaan wijken van het origineel dan het chimpansee-gen, en langzame soorten zullen onderling minder verschillen vertonen dan snellere soorten.
3. Verder is het ook nog maar de vraag of al de reparatie-mechanismen in de verschillende soorten identiek zijn. Het is zeker dat er daar verschillen in zijn, maar hoe groot de effecten daarvan zijn is nog onduidelijk. Als ze verschillen, tonen soorten met betere reparatie minder afwijkingen. Het zou goed kunnen dat ‘hogere’ soorten een betere algemene reparatie hebben.

Een gemeenschappelijke deletie in exon 10

Er is wel 1 opvallend gegeven, en dat is dat er in de primaten/mens-sequenties van exon X een deletie opgetreden is, bij allen op (ongeveer) dezelfde plek. Het effect van deze deletie is dat alle code die erna komt 1 positie opschuift en dus alle corresponderende aminozuren door elkaar gehutseld worden. Dit resulteert vrijwel zeker in een disfunctioneel eiwit en zal daarom oorspronkelijk niet zo geweest zijn.

Waarschijnlijk bedoelt bovenstaande forum-discussiant dit met het ‘op dezelfde manier gebroken’. Nu zou deze deletie op een paar plekken binnen een afstand van enkele nucleotides gepositioneerd kunnen worden (zie hiernaast), maar het blijft vreemd dat het dan toch op ‘vrijwel dezelfde plek’ voorkomt. Als dysfunctionele foutjes gemeenschappelijk zijn, dan is dat toch wel een sterke aanwijzing voor gemeenschappelijke afstamming, zo zou je denken.

Een doorslaggevend argument is het echter niet. Er zijn nu eenmaal zogeheten ‘hotspots’. Dat zijn plekken waar bepaalde of dezelfde afwijkingen sterker geneigd zijn op te treden dan op andere plekken. Deze hebben dan niets met gemeenschappelijk afstamming te maken. Het is op dit moment vrijwel onmogelijk uit te sluiten dan wel aan te tonen dat het in een (dit)specifiek(e) geval om een hotspot gaat of niet. Als bewijs kan het daarom moeilijk gebruikt worden. Feit is dat hotspots bestaan en feit is ook dat we daar nog lang niet alles over weten.

Kan door gentherapie het Vitamine C-gen hersteld worden?

Bij muizen is bijvoorbeeld eens het menselijke groeihormoon ingeplant, waardoor deze muizen twee keer zo groot werden. Op vergelijkbare wijze zou een ratten- of muizen-gen voor Vitamine C ingebracht moeten kunnen worden bij de mens. Bij een bepaalde vissensoort is dat al eens gebeurd. Dit zou echter betekenen dat er op duizenden menselijke embryo’s experimenten gedaan moeten worden voordat het zover is, inclusief menselijke individuën met alternatieve genen waarvan het effect op lang termijn onduidelijk is. Het eindresultaat zal hoogstwaarschijnlijk zijn dat er vrijwel constante vitamine C-productie plaats zal vinden, vergelijkbaar met wanneer je de hele dag door pillen slikt. Want behalve dat het gen zelf beschadigd is geraakt, zal ook de regulatie van dat gen verloren zijn gegaan. En die regulatie houdt ongetwijfeld in, dat er op momenten van tekort of een grote vraag, de productie opgeschroeft wordt en bij een overschot, dat de productie omlaag gaat. Net zoals dat bijvoorbeeld bij insuline ook het geval is. De vraag is daarom welk nut het heeft dit via de moeilijke en ethisch niet te verantwoorden weg te doen, terwijl je ook gewoon voldoende groente en fruit kunt eten?

Is een megadosering vitamine C aan te bevelen?

Omdat mensen kennelijk ooit Vitamine C konden produceren is de vraag gerezen of we misschien niet veel te weinig Vitamine C consumeren? Namelijk een dosis die net voldoende is om scheurbuik te voorkomen, maar niet voldoende om verkoudheid en dergelijke effectief te bestrijden? De argumenten die daarvoor gebruikt worden zijn:

• Omgerekend naar menselijk gewicht consumeren gorilla’s een equivalent van 2,3 gram per dag.
• Vergeleken met de productie van andere belangrijke stoffen in allerlei soorten blijft de consumptie van Vitamine C bij de mens zwaar achter.
• Consumptie van extreem hoge dosissen lijdt zelfs niet tot negatieve bijwerkingen.
• Hoge dosissen hebben positieve effecten op een aantal ziektebeelden.

Tegenargumenten zijn:

• een teveel aan vitamine C wordt weer afgevoerd. Mij zijn geen gegevens bekend over de verhoudingen van dosering en afvoer.
• Het lichaam went aan een megadosis en stelt zich in op het extra afvoeren ervan. Wanneer plotseling gestopt wordt, ontstaat juist een ernstig en langerdurend tekort, omdat ook het weinige dat er is afgevoerd wordt.
• als niet tegelijkertijd ook een megadosis vitamine E geconsumeerd wordt, gaat vitamine C als een oxidant werken i.p.v. als een anti-oxidant.

Een studie liet zien dat verkoudheid en griep met 85% afnam, als studenten elke dag 3x 1 gram Vitamine C kregen en bij melding van ziekte 6 uur elk uur 1 gram en herhaling daarvan tot drie dagen erna.

Andere studies tonen dat er geen verschil is in afname tussen het drinken van sinaasappelsap (met 80 mg Vitamine C) en een megadosis.

Conclusies

We kunnen niet met zekerheid vaststellen dat de mens een functioneel gen gehad heeft voor de productie van Vitamine C, alhoewel het er wel op lijkt. De mogelijke resten van wat het ooit was zijn te vinden in het genoom, maar het grootste deel is 'verdwenen'.
Het is niet helemaal uit te sluiten dat op een bepaald moment toch zal blijken dat ook dit 'pseudogen' een functie heeft, zij het anders dan voor 'eiwitcodering'.

Als het waar is dat de mens ooit een functioneel gen voor Vitamine C-productie gehad heeft, dan mag gezien de positieve werking van Vitamine C op allerlei levensfuncties - en bij een tekort, de kwakkelende gezondheid van de mens - gesteld worden dat de mensen die het gen functioneel hadden, minder vaak ziek geweest zullen zijn dan wij. Bij een toenemende behoefte aan Vitamine C kon het meteen aangemaakt worden.

Of dat bij de vroegere mensen dan ook geleid heeft tot een merkbare langere levensduur, of dat het alleen de kwaliteit van leven beïnvloedde, blijft speculatie, maar het zou allicht een factor hebben kunnen zijn.

Voor ons is echter de enige oplossing veel fruit en groente eten... (of vitaminepillen slikken natuurlijk).

Peter Scheele
Mei 2005

Referenties

Elwood S. McCluskey, Which vertebrates make vitamin C?
Origins 12(2):96-100 (1985).

Koshizaka T, Nishikimi M, Ozawa T, Yagi K. Isolation and sequence analysis of a complementary DNA encoding rat liver L-gulono-gamma-lactone oxidase, a key enzyme for L-ascorbic acid biosynthesis.
J Biol Chem. 1988 Feb 5;263(4):1619-21.

Nishikimi M, Koshizaka T, Ozawa T, Yagi K. Occurrence in humans and guinea pigs of the gene related to their missing enzyme L-gulono-gamma-lactone oxidase.
Arch Biochem Biophys. 1988 Dec;267(2):842-6.

Nishikimi M, Kawai T, Yagi K. Guinea pigs possess a highly mutated gene for L-gulono-gamma-lactone oxidase, the key enzyme for L-ascorbic acid biosynthesis missing in this species.
J Biol Chem. 1992 Oct 25;267(30):21967-72.

Nishikimi M, Fukuyama R, Minoshima S, Shimizu N, Yagi K. Cloning and chromosomal mapping of the human nonfunctional gene for L-gulono-gamma-lactone oxidase, the enzyme for L-ascorbic acid biosynthesis missing in man.
J Biol Chem. 1994 May 6;269(18):13685-8.

Ohta Y, Nishikimi M. Random nucleotide substitutions in primate nonfunctional gene for L-gulono-gamma-lactone oxidase, the missing enzyme in L-ascorbic acid biosynthesis.
Biochim Biophys Acta. 1999 Oct 18;1472(1-2):408-11.

Inai Y, Ohta Y, Nishikimi M. The whole structure of the human nonfunctional L-gulono-gamma-lactone oxidase gene--the gene responsible for scurvy--and the evolution of repetitive sequences thereon.
J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). 2003 Oct;49(5):315-9.

Irwin Stone. The Natural History of Ascorbic Acid in the Evolution of the Mammals and Primates and Its Significance for Present Day Man.
Orthomolecular Psychiatry, 1972, Volume 1, Numbers 2 & 3, pp. 82-89.

Linus Pauling Evolution and the need for ascorbic acid,
PNAS, volume 67, number 4, 1970

Thomas WR, Holt PG. Vitamin C and immunity: an assessment of the evidence.
Clin Exp Immunol. 1978 May;32(2):370-9.

Baird IM, Hughes RE, Wilson HK, Davies JE, Howard AN. The effects of ascorbic acid and flavonoids on the occurrence of symptoms normally associated with the common cold.
Am J Clin Nutr. 1979 Aug;32(8):1686-90.

Gorton HC, Jarvis K. The effectiveness of vitamin C in preventing and relieving the symptoms of virus-induced respiratory infections.
J Manipulative Physiol Ther. 1999 Oct;22(8):530-3.

Vitetta L, Sali A, Paspaliaris B, Reavley NJ. Megadose vitamin C in treatment of the common cold: a randomised controlled trial.
Med J Aust. 2002 Mar 18;176(6):298-9.

Toyohara H, Nakata T, Touhata K, Hashimoto H, Kinoshita M, Sakaguchi M, Nishikimi M, Yagi K, Wakamatsu Y, Ozato K. Transgenic expression of L-gulono-gamma-lactone oxidase in medaka (Oryzias latipes), a teleost fish that lacks this enzyme necessary for L-ascorbic acid biosynthesis.
Biochem Biophys Res Commun. 1996 Jun 25;223(3):650-3.

Science Blog, Researchers in Japan and UCSD discover novel role for pseudogenes
http://www.scienceblog.com/community/older/2003/A/20036120.html